來源：BioArt
我國的食管癌患者占全世界的一半，且以食管鱗狀細胞癌為主，因此在防治策略上與歐美國家低發且以食管腺癌為主的情況顯著不同。河南省林州市是食管癌的高發區，在周恩來總理的親自關懷下，自1958年開始，北京醫療隊就扎根林州，開展食管癌的早防早治工作，60多年來形成了以胃鏡為主要檢測方式的中國人群食管癌高危人群篩查的“林縣模式”，效果非常顯著。林州市食管癌的發病率從1998年的125/10萬降到了72/10萬，降幅達42%。然而，由于胃鏡作為有創的檢查手段，人群依從性差且需要大量經驗豐富的腔鏡科醫生參與，導致“林縣模式”難以在全國大范圍推廣和落地。
隨著我國人口老齡化進一步加劇，預計2040年我國腫瘤患者將達4億，癌癥經濟和醫療負擔較目前將極具增加。由于大多數腫瘤起病隱匿，我國腫瘤患者早診率低、治療效果差，死亡率居高不下。因此，目前亟需研發有效、經濟、操作性強的腫瘤早診早治的檢測技術，以實現降低腫瘤發生率和死亡率的總體目標。但目前腫瘤早篩檢測技術參差不齊，這一領域長期難以取得突破性進展的重要原因，就是仍缺乏對腫瘤發生動態演進過程的根本認識和機制闡釋。
2023年11月30日，中國醫學科學院腫瘤醫院林東昕、吳晨課題組、華中科技大學公共衛生學院常江課題組和北京大學生物醫學前沿創新中心白凡課題組合作在Cancer Cell 上發表了題為Genomic alterations driving precancerous to cancerous lesions in esophageal cancer development 的研究論文。本研究是該研究團隊在前期揭示人體正常細胞基因組變異模式（詳見BioArt報道：4篇背靠背Nature | 吳晨/白凡/王建斌/黃巖誼/林東昕合作揭示人體正常組織體細胞突變規律）以及人體食管癌變過程體內微環境動態改變機制（詳見BioArt報道：Cancer Cell | 林東昕/吳晨團隊揭示推動食管癌前病變到食管癌演進的全新上皮細胞和成纖維細胞互作機制）的基礎上，對驅動正常食管上皮細胞癌變的基因組突變的進一步系統解析。
食管癌的演進過程歷經多個階段，盡管以往的研究揭示了正常上皮和癌組織在基因組突變方面存在顯著差異，但這些基因組改變在癌變過程中發生的時序關系如何，哪些改變驅動了癌前病變向浸潤癌的演進，是長期沒有解決的重要科學問題。
研究組長期扎根河南省林州市食管癌高發區，建立了長期隨訪的食管癌變動態演變研究隊列。本研究采用激光顯微切割技術對正常食管上皮、癌前病變、浸潤癌等不同癌變階段食管樣本進行精準切割，獲取了具有明確空間分布的1,275個微小樣本開展基因組研究，即在時間和空間兩個維度上，系統構建了基因突變克隆在癌變各個階段的擴增和進化動態演變過程。研究人員發現TP53雙等位缺失的克隆在癌變早期就已經出現，由此導致的關鍵基因拷貝數變異和表達失調是驅動腫瘤克隆演化的主導因素，伴隨著癌變進展逐漸取代NOTCH1等其他突變克隆，最終形成了癌克隆。研究通過單細胞和空間轉錄組數據，以及Crispr基因功能篩選實驗，證明TP53雙等位缺失克隆具有競爭優勢的原因是其相比其他突變克隆具有更多的拷貝數變異，特別是拷貝數擴增使細胞周期和DNA損傷修復通路中的重要基因表達升高，從而顯著促進細胞的增殖能力。研究為發現食管癌早期分子標志物和干預靶點，進而開發有效的早診早治檢測技術提供了重要科學依據。
華中科技大學公共衛生學院的常江教授為本研究的第一作者和共同通訊作者，中國醫學科學院腫瘤醫院林東昕院士、吳晨教授和北京大學前沿創新中心白凡教授為本研究的共同通訊作者。中國醫學科學院腫瘤醫院趙萱博士和劉天媛博士、劍橋大學的王依琛博士為本研究的共同第一作者北京大學前沿創新中心黃巖誼教授、清華大學王建斌教授、中國科學院基因組研究所翟巍巍教授在研究過程中給予了幫助；實驗室的博士生仲策、勞月瓊和廖晗在實驗方面提供了支持。
